M01 og M09 NSAID, glukosamin og hyaluronsyre

 Rekommandation

Ingen af NSAID-præparaterne rekommanderes uden forbehold, idet paracetamol ofte har en ligeværdig effekt og generelt har færre alvorlige bivirkninger. Ved anvendelse af et NSAID anbefales lavest mulige dosis og kortest mulige behandlingstid anbefales.

De stoffer som rekommanderes med forbehold vurderes som ligeværdige mht. effekt og bivirkninger i form gastro-intestinal og renal risiko. Patienter med erkendt hjertekarsygdom bør ikke behandles med etodolac, da COX-2 selektive NSAID vurderes at have en højere kardiovaskulær risiko. 

Følgende stoffer er endvidere ikke rekommanderet:

• Celecoxib: Det er dokumenteret, at celecoxib øger risikoen for AMI.
• Diclofenac: Nye data viser større risiko for AMI og død end tidligere antaget
• Artrotec/Artrotec Forte: Der foreligger ikke dokumentation fra randomiserede studier for, at den lave dosis af misoprostol (0,2 mg x 2) reducerer risikoen for alvorlige GI-hændelser, men derimod for, at det forholdsvis hyppigt giver diarré som bivirkning.
• Glukosamin: Dokumentationen for glukosamin er særdeles svag, og de nyeste – adækvat blindede – studier tyder på, at der ikke er en effekt udover placeboeffekten.
• Hyaluronsyre: Den tilgængelige evidens taler ikke for, at der er en klinisk relevant smertestillende eller funktionsforbedrende effekt, sammenlignet med placebo.

Rekommanderet

 Ingen.

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde (med ækvieffektiv dosis)

Dexibuprofen 600 mg

Etodolac 400 mg (dog ikke ved erkendt hjertekarsygdom)

Ibuprofen 1.200 mg

Nabumeton 1.000 mg   

Naproxen 500 mg.

Ikke rekommanderet

Celecoxib

Dexketoprofen

Diclofenac

Etoricoxib 

Flurbiprofen

Indomethacin

Ketoprofen

Lornoxicam

Meloxicam 

Paracoxib

Phenylbutazon

Piroxicam

Tenoxicam

Tiaprofensyre

Tolfenamsyre

Diclofenac + misoprostol

Glukosamin

Hyaluronsyre.

Baggrundsnotat

Lægemidler
1. NSAID
2. Diclofenac + misoprostol (Arthrotec/Arthrotec Forte)
3. Glukosamin
Hyaluronsyre
Medlemmer i specialistgruppen
Referencer

Lægemidler

NSAID (M01A) anvendes hovedsageligt som svage analgetika, hvorfor det effekt- og bivirkningsmæssigt er relevant at sammenligne dem med det normalt anbefalede svage analgetikum, paracetamol (som hører til en anden ATC-gruppe). Præparaterne Arthrotec® og Arthrotec Forte® indeholder foruden et NSAID prostaglandinanalogen misoprostol.

Glukosamin formodes at have en helt anden virkningsmekanisme end de øvrige lægemidler i ATC-gruppe M01A.

ATC-gruppe M01C, Specifikke antirheumatiske midler, er ikke inkluderet i notatet. Stoffer som methotrexat, salazopyrin og cyclosporin, opfattes som relevant udelukkende for specialister.

Hyaluronsyre (M09) anvendes i form af intraarticulær knæledsinjektion i forbindelse til lindring af smerte samt forbedring af funktion i knæled ved osteoartrose.

NSAID

Langtidsbehandling med NSAID bør hvis muligt undgås, eftersom risikoen for bivirkninger er høj. Det gælder især ved behandling af ældre patienter.

Effekt

Generelt findes mange studier af lav kvalitet på området. Baggrundsnotatet er hovedsageligt baseret på Cochrane-reviews og metaanalyser.

NSAID vs. Paracetamol

Paracetamol er ikke behæftet med de samme gastrointestinale og renale bivirkninger som NSAID. I den senere tid er der kommet en øget bevidsthed om mulige kardiovaskulære bivirkninger af NSAID. Der kan derfor være grund til at vurdere, om paracetamol kan bruges i stedet for NSAID. Der er ikke fundet meddelelser om kardiovaskulær risiko ved brug af paracetamol.

NSAID vs. paracetamol ved artrose

Der foreligger et Cochrane-review af paracetamols effekt ved artrose, hvor data fra 10 korttidsstudier (median 6 uger) viste, at paracetamol var signifikant mindre effektivt end NSAID ved både smertereduktion, "global assessments" og funktionelle status, men de absolutte forskelle er små. Til gengæld var der signifikant flere gastrointestinale bivirkninger i NSAID-gruppen (Towheed 2006).

NSAID vs. paracetamol ved reumatoid artrit

I et andet Cochrane-review sammenlignedes paracetamol og NSAID ved reumatoid artrit, men pga. studiernes svaghed kunne man ikke drage sikre konklusioner. Såvel de patienter som de læger, der deltog i studierne, fortrak oftere NSAID, men det fremgik ikke om blindingen havde været effektiv. Metode for indsamling af bivirkningsdata fremgik heller ikke (Wienecke 2004).

Sammenligning af analgetisk effekt af forskellige NSAID

Konventionelle NSAID indbyrdes

Et Cochrane-review sammenlignede effekten af forskellige NSAID ved knæledsartrose. Forfatterne konkluderede, at der ikke foreligger evidens til at vurdere forskelle i effektivitet for de forskellige NSAID i anbefalede doser (Watson 1997). Ved litteraturgranskningen fandt man få randomiserede studier, der gennemgående var af dårlig kvalitet pga. af fejl i studiedesignet – fx for lav dosering af NSAID i kontrolgruppen. I kun 2 af 16 studier sås bedre effekt af et NSAID end et andet. I begge disse studier blev der brugt en højere dosering af studie-NSAID (etodolac) end af kontrol-NSAID.

I et andet Cochrane-review sammenlignedes effekt og bivirkninger af forskellige NSAID ved hofteartrose, og indomethacin syntes at være mest effektiv, men også mest toksisk. Forfatterne konkluderede, at der ikke findes videnskabeligt grundlag for at rekommandere et NSAID frem for andre (Towheed 1997).

I et endnu et Cochrane-review fandt man stærk evidens for at der ikke er forskel i effektivitet mellem de forskellige NSAID ved acute low back pain (van Tulder 2000).

Selektive cox 2-hæmmere vs. konventionelle NSAID

I en rapport fra det engelske NICE-institut fandt man, at den analgetiske effekt af de NSAID, der hører til gruppen coxiber (selektive Cox 2-hæmmere), synes at være sammenlignelig med den analgetiske effekt af konventionelle NSAID ved artrose og reumatoid artrit (NICE 2004). 

Konklusion om effekt
Der er ikke holdepunkter for effektmæssige forskelle mellem de forskellige NSAID/Cox 2-hæmmere. Paracetamol har ofte ligeværdig effekt. 

Bivirkninger

NSAID har mange bivirkninger. Blandt de alvorlige bivirkninger kan nævnes:

• Gastrointestinale bivirkninger: blødning, perforation, obstruktion.
• Renale bivirkninger: nyresvigt, lungeødem, hypertension.
• Kardiovaskulære bivirkninger: myokardieinfarkt, apopleksi.

Gastrointestinale bivirkninger: blødning, perforation og obstruktion

Det er vigtigt at skelne de alvorlige ulcuskomplikationer – blødning, perforation og obstruktion -  fra de ikke-komplicerede symptomatiske mavesår (der forårsager fx dyspepsi/mavesmerter) og de asymptomatiske gastroskopidiagnosticerede mavesår.

Der vil her blive fokuseret på studier, der sammenligner risikoen for alvorlige ulcuskomplikationer ved de forskellige NSAID.

Konventionelle NSAID indbyrdes

Farmakoepidemiologiske studier viser, at risikoen for alvorlige gastrointestinale bivirkninger ved konventionelle NSAID er stærkt dosisafhængig (Henry 1996, Lewis 2002). Risikoen synes variere 20-fold mellem de forskellige NSAID og 3-7-fold mellem høj og lav dosis af et bestemt NSAID. I de doser der normalt bliver brugt synes risikoen at være lavest for ibuprofen og diclofenac, mens risikoen synes at være størst for piroxicam (Henry 1996, Lewis 2002). Naproxen har ca. dobbelt så stor risiko for gastrointestinal blødning som ibuprofen (Henry 1996, Lewis 2002, Strom 1997) – endog også ved lav dosering (Perez-Gutthann 1999).

Selektive cox 2-hæmmere vs. konventionelle NSAID

Der er gennemført tre randomiserede studier og et stort epidemiologisk studie, hvis formål var at sammenligne risikoen for alvorlige ulcuskomplikationer mellem selektive Cox 2-hæmmere og konventionelle NSAID.

I CLASS-studiet blev celecoxib i høj dosering, 400 mg x 2, sammenlignet med to konventionelle NSAID i høj dosering (diclofenac 75 mg x 2 og ibuprofen 800 mg x 3) hos patienter med enten artrose (73 %) eller reumatoid artrit (27 %) over 12 måneder. Komplicerede mavesår var studiets primære endepunkt. Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne. Når det gælder symptomatiske mavesår sås fordele med celecoxib vs. ibuprofen men ikke vs. diclofenac. Blandt de patienter, der samtidigt fik lavdosis ASA, sås ingen fordele med celecoxib (Silverstein 2000). Det er svært at ekstrapolere ud fra CLASS-studiet, eftersom der blev brugt en unormalt høj dosering af især ibuprofen og celecoxib.

I et andet randomiseret studie blev celecoxib 200 mg x 2, sammenlignet med diclofenac 75 mg x 2 + omeprazol 20 mg x 1 hos patienter, som tidligere havde haft en NSAID-udløst GI-blødning. Indenfor 6 måneder fik hver 20. patient en ny GI-blødning og hver 4. patient fik renale bivirkninger som hypertension, ødemer og nyresvigt. Der var ikke signifikante forskelle mellem grupperne (Chan 2002).

I VIGOR-studiet, hvor patienter med reumatoid artrit fik rofecoxib 50 mg x 1 eller naproxen 500 mg x 2 i et år, fandtes en signifikant lavere forekomst af komplicerede mavesår i rofecoxibgruppen, hvilket i øvrigt var et sekundært endepunkt. Ikke præspecificerede subgruppeanalyser viste, at forskellen kun var signifikant for de patienter, der samtidigt fik langtidsbehandling med systemisk korticosteroid (Bombardier 2000). Systemiske korticosteroider betragtes i Danmark som en relativ kontraindikation for NSAID, og såfremt de anvendes anbefales det at tillægge en protonpumpehæmmer, hvilket ikke var tilladt i VIGOR.

I et observationelt studie var celecoxib associeret med en lavere forekomst af blødende mavesår end såvel rofecoxib som gruppen af ældre NSAID hos patienter > 65 år (Mamdani 2002). Med baggrund i CLASS- og VIGOR-studierne må dette resultat betragtes som overraskende. En svaghed ved studiet er, at lavrisiko-NSAID som ibuprofen og diclofenac indgår i samme gruppe som de øvrige, tilsyneladende væsentligt mere toksiske konventionelle NSAID, fx naproxen og piroxicam.

Etodolac, meloxicam og nabumeton vs. konventionelle NSAID

Etodolac, meloxicam og nabumeton er tre NSAID, der bliver markedsført med en argumentation om at risikoen for gastrointestinale bivirkninger skulle være lavere end for konventionelle NSAID. For meloxicam (dosis 7,5 mg pr. døgn) (Degner 2000), etodolac (Weideman 2004) og nabumeton (Ashworth 2004) foreligger epidemiologiske data, der taler for, at der er lavere risiko for GI-blødning sammenlignet med konventionelle NSAID som gruppe, men der foreligger ikke evidens for, at nabumeton, etodolac eller meloxicam medfører færre komplicerede gastrointestinale hændelser end fx ibuprofen eller diclofenac (Glintborg 2005). Der er ingen dokumentation for sikkerheden af etodolac, meloxicam eller nabumeton hos patienter i højrisiko for ulcus (tidligere ulcus, AK- eller prednisolonbehandling, svær systemsygdom).    

Der er også randomiserede studier, men desværre har dosis af komparator-NSAID været alt for høj for at man skal kunne drage klinisk relevante konklusioner.

Renale bivirkninger: nyresvigt, lungeødem, hypertension

Der er ikke sikker dokumentation for forskelle i risikoen for renale bivirkninger som lungeødem og nyresvigt. Renale bivirkninger anses for at være dosisafhængige og gælde såvel selektive Cox 2-hæmmere som konventionelle NSAID (LeLorier 2002). Renale bivirkninger kan være livstruende, fx i form af akut lungeødem eller akut nyresvigt.

I VIGOR-studiet (Bombardier 2000) sås en højere forekomst af ødemer i rofecoxibgruppen end i naproxengruppen. Et observationelt studier antyder, at risikoen for hjertesvigt kan være lavere for celecoxib end for rofecoxib og nonselektive NSAID (Mamdani 2004). Et andet observationelt studie antyder, at risikoen for blodtryksforhøjelse og ødemer er større for rofecoxib end for celecoxib og nonselektive NSAID (Wolfe 2004). Muligvis spiller rofecoxibs lange halveringstid her en rolle.

Kardiovaskulære bivirkninger: myokardieinfarkt, apopleksi

Eftersom alvorlige kardiovaskulære sygdomme som AMI og apopleksi er almindelige i den population af befolkningen, der ofte bruger NSAID (ældre, patienter med RA m.m.), vil også en mindre relativ risikoøgning have stor sundhedsmæssig betydning.

Det er tidligere vist at de selektive COX-2 hæmmere rofecoxib og celocoxib øger risikoen for kardiovaskulære hændelser sammenlignet med både placebo (Caldwell 2006, Bresalier 2005, Jüni 2004, Solomon 2005) og med naproxen (Bombardier 2000), men der foreligger også epidemiologiske data, der tyder på, at andre NSAID øger risikoen for AMI (IRF meddelelse). En ny dansk epidemiologisk undersøgelse hos patienter uden hjerte-sygdom har bekræftet, at rofecoxib og celecoxib er forbundet med en øget risiko for AMI og død svarende til 1 dødsfald per hhv. 14.000 og 20.000 behandlede patienter per år. Endvidere fandt man, at også diclofenac var forbundet med en øget risiko svarende til 1 dødsfald ud af 77.000 patienter per år, hvorimod risikoen for ibuprofen var langt mindre (1 ud af 432.000) (Fosbøl 2008).

For den sidst lancerede cox 2-hæmmer etoricoxib fandt man, at risikoen for kardiovaskulær hændelser ikke var sammenlignelig med diclofenac, men risikoen for renovaskulære hændelser var større for etoricoxib (Combe 2009). En FDA-analyse af ikke-publicerede data, har tidligere fundet, at etoricoxibs kardiovaskulære risikoprofil er sammenlignelig med rofecoxib, og dermed øget i forhold til naproxen (FDA 2005).

Vedrørende etodolac, meloxicam og nabumeton viser data fra epidemiologiske ikke en øget risiko i forhold til andre NSAID En gennemgang foretaget af Dansk Cardiologisk Selskab konkluderer, at NSAID-præparater som overvejende udviser COX-2 selektive egenskaber såsom rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, etodolac, diclofenac, piroxicam, meloxicam må betragtes som havende en højere kardiovaskulær risikoprofil end de overvejende COX-1 selektive NSAID-præparater som f.eks. acetylsalicylsyre (højdosis), naproxen og ibuprofen (DCS 2009). Der foreligger ikke randomiserede studier, som kan afkræfte hypotesen om sammenhængen mellem høj COX-2 selektivitet og kardiovaskulær risiko. Ved behov for NSAID hos patienter med erkendt hjertekarsygdom bør man derfor primært anvende ibuprofen eller naproxen.

Interaktioner

NSAID interagerer med mange andre lægemidler. De fleste interaktioner hænger sammen med NSAID’s virkningsmekanisme (hæmning af cyclooxygenase), herunder thrombocythæmning og reduktion af nyrefunktionen, hvilket giver farmakodynamiske interaktioner med warfarin. Interaktion med warfarin er dog mindre udtalt for COX-2 selektive NSAID.  Endvidere ses farmakokinetiske interaktioner med lægemidler med renal elimination, fx lithium. Pga. NSAID’s renale effekter reduceres endvidere virkningen af mange blodtrykspræparater og diuretika. Der er ikke holdepunkter for afgørende forskelle i interaktionsrisiko mellem præparaterne.

NSAID i kombination med ACE-hæmmere kan resultere i blodtrykstigning, samt risiko for reduceret nyrefunktion hos især ældre (Interaktionsdatabasen.dk).

Der har været diskuteret, hvorvidt ibuprofen hæmmer den antitrombotiske virkning af lavdosis acetylsalicylsyre. Mekanismen skulle være, at ibuprofen blokerer ASA’s adgang til thrombocytterne, hvis lægemidlerne indtages samtidigt. Der findes epidemiologiske data både for og imod hypotesen (MacDonald 2003, Patel 2004) Den mulige interaktion er ikke nævnt i Interaktionsdatabasen.

Diclofenac + misoprostol (Arthrotec/Arthrotec Forte)

Der er forsøgt at forebygge NSAID-associerede ulcera og ulcuskomplikationer ved tillæg af H2-blokkere, protonpumpehæmmere eller misoprostol. Der findes på det danske marked kombinationspræparater, der indeholder misoprostol 0,2 mg + diclofenac 50 eller 75 mg. (Arthrotec/Arthrotec Forte) Anbefalet dosering er 1 tablet to gange daglig.

I et Cochrane-review fandt man at 0,8 mg misoprostol daglig forebygger ulcuskomplikationer (perforation, blødning, obstruktion). Misoprostol 0,4 mg daglig, protonpumpehæmmere og dobbelt dosis af H2-blokkere mindskede risikoen for endoskopiske gastriske og duodenale ulcera, men der var ikke evidens for forebyggelse af ulcuskomplikationer.  Misoprostolbehandling gav ofte diarré som bivirkning, og misoprostol var derfor mindre tolerabelt end protonpumpehæmmere og H2-blokkere (Rostom 2002). 30% af patienterne kan forvente at få diarré og/eller mavesmerter af misoprostol.

I et observationelt studie var der til gengæld  færre sygehusindlæggelser pga. mavesår/maveblødning hos patienter, der var blevet ordineret Arthrotec sammenlignet med patienter, der var ordineret naproxen og diclofenac (Ashworth 2005).

Glukosamin

Der foreligger et Cochrane-review fra april 2005 baseret på 20 studier, hvoraf 16 gjaldt patienter med knæledsartrose. Man fandt samlet effekt af glukosamin på smerte og Lequesne-indeks, men ikke på Womac-score. Ved analyse af kun de otte bedste studier med adækvat blindningsprocedure fandt man ingen effekt af glukosamin på smerte eller WOMAC-score.  Effekt sås især ved Rottas glukosaminpræparat i dosis 1500 mg x 1 (Rotta er et italiensk lægemiddelselskab, der producerer glukosaminsulfat), mens der ikke var signifikant effekt af de andre præparationer af glukosamin. I fire RCT’s, hvor Rottas glukosaminpræparat sammenlignedes med NSAID, var glukosamin bedre i to og ligeværdigt i to. Bivirkningerne af glukosamin var på placeboniveau (Towheed 2005).

I et nyere randomiseret kontrolleret klinisk forsøg havde glukosamin efter 24 ugers behandling ikke effekt på smerter, funktion eller patientens globale vurdering sammenlignet med placebo (Cleeg 2006).

Med baggrund i bivirkningsindberetninger har der i Danmark være uro for, at glukosaminbehandling skulle give forhøjet kolesterolniveau i blodet (Lægemiddelstyrelsen). Der er dog efterfølgende frigivet data fra et placebokontrolleret studie, hvor der overordnet ikke sås stigninger i S-kolesterol i glukosamingruppen sammenlignet med placebogruppen.

Hyaluronsyre

Intraartikulær knæledsinjektion af hyaluronsyre anvendes til lindring af smerte samt forbedring af funktion i knæled ved osteoartrose. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt. Hyaluronsyre antages at virke lubrikerende og/eller at binde inflammatoriske mediatorer. Indsprøjtet hyaluronsyre elimineres fra leddet inden for 48 timer.

Effekt

Ved søgning på Medline er der fundet to velgennemførte systematiske litteraturoversigter med metaanalyser af randomiserede studier (Lo 2003, Arrich 2005). I begge metaanalyser indgik 22 randomiserede studier. De fleste studier var af dårlig kvalitet. Kun fire studier rapporterede blindet randomisering, blindet effektvurdering og intention-to-treat-analyse (Arrich 2005). Man fandt endvidere tegn på "publication bias" (Lo 2003).

Den smertelindrende effekt af hyaluronsyre var mindre end hvad, der anses for at være klinisk relevant, og effekten var formentlig overvurderet pga. de studier, hvor der ikke blev præsenteret intention-to-treat analyse. Hyaluronsyre havde ingen effekt på knæfunktionen (Lo 2003).

Bivirkninger

Ifølge produktresuméet er forbigående lokale smerter almindeligt forekommende. Sjældent ses anafylaksi-lignende reaktioner eller eksantem. Dertil medfører alle intraartikulære injektioner en lille risiko for bakteriel artrit.

Medlemmer i specialistgruppen

• Flemming W. Bach (Dansk Neurologisk Selskab)
• Lena Lundorff (Dansk Selskab for Palliativ Medicin)
• Marianne Metz Mørch (Dansk Selskab for Geriatri)
• Michael Kamp-Jensen (Dansk Selskab for Intern Medicin)
• Mogens Pfeiffer Jensen (Dansk Reumatologisk Selskab)
• Mogens Wernberg (Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv medicin).

Referencer

• Arrich J, Piribauer F, Mad P et al.  Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ 2005;172:1039-43.
• Ashworth NL, Peloso PM, Muhajarine N et al. A population based historical cohort study of the mortality associated with nabumetone, Arthrotec, diclofenac, and naproxen. J Rheumatol 2004;31:951-6.
• Ashworth NL, Peloso PM, Muhajarine N et al. Risk of hospitalization with peptic ulcer disease or gastrointestinal hemorrhage associated with nabumetone, Arthrotec, diclofenac, and naproxen in a population based cohort study. J Rheumatol 2005;32:2212-7.
• Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
• Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with refecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102.
• Caldwell B, Aldington S, Weatherall M et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and metaanalysis. J R Soc Med 2006;99:132-40.
• Chan FK, Hung LC, Suen BY et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
• Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glukosamin, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808.
• Combe B, Swergold G, McLay J et al. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (the MEDAL study). Rheumatology 2009; 48: 425-32.
• DCS Holdningspapir. Anvendelse af NSAID til patienter med erkendt hjertekarsygdom. Dansk Cardiologisk Selskab 2009. http://www.cardio.dk/graphics/toimport/cardio/user_graphics/Dokumenter/rapporter_pdf/NSAID-H.pdf
• Degner F, Sigmund R, Zeidler H. Efficacy and tolerability of meloxicam in an observational, controlled cohort study in patients with rheumatic disease. Clin Ther 2000;22:400-10.
• FDA. Department of Health and Human Services. Center for Drug Evaluation and Research Schiffenbauer JAnalysis of Cardiovascular Thromboembolic Events With Etoricoxib. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090S2_04_FDA-Schiffenbauer.ppt.
• Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: A nationwide cohort study. Clin Pharm Ther. (2008); advance online publication 5 November 2008. doi:10.1038/clpt.2008.204
• Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA et al.  Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6.
• IRF. NSAID og COX-2 hæmmere -  forskel i kardiovaskulær risiko?
• Jüni P, Nartey L, Reichenbach S et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-9.
• LeLorier J, Bombardier C, Burgess E et al. Practical considerations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 inhibitors in hypertension and kidney disease. Can J Cardiol. 2002;18:1301-8.
• Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002;54:320-6.
• Lo GH, LaValley M, McAlindon T et al. Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 2003;290:3115-21.
• Lægemiddelstyrelsen. Glukosamin og forhøjet kolesterol- Modificeret advarsel. http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=6419.
• MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573-4.
• Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2002;325:624.
• Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet 2004;363:1751-6.
• NICE: Guidance on the use of cyclooxygenase (Cox) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Appraisal Guidance- No. 27. National Institute for Clinical Excellence (NICE), July 2001. Review May 2004.
• Patel TN, Goldberg KC. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004;164:852-6.
• Perez-Gutthann S, Garcia-Rodriguez LA, Duque-Oliart A et al. Low-dose diclofenac, naproxen, and ibuprofen cohort study. Pharmacotherapy 1999;19:854-9.
• Rostom A, Dube C, Wells G et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
• Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
• Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068-73.
• Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-80.
• Strom BL, Schinnar R, Bilker WB et al. Gastrointestinal tract bleeding associated with naproxen sodium vs ibuprofen. Arch Intern Med 1997;157:2626-31.
• Towheed TE, Hochberg MC, Shea BJ et al. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1997, Issue 4. Art. No.: CD000517. DOI: 10.1002/14651858.CD000517.
• Towheed TE, Judd MG, Hochberg et al. Acetaminophen for osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004257. DOI: 10.1002/14651858.CD004257.
• Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP et al. Glukosamine therapy for treating osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002946. DOI: 10.1002/14651858.CD002946.pub2.
• van Tulder MW, Scholten RJPM, Koes BW et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low-back pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD000396. DOI: 10.1002/14651858.CD000396
• Watson M, Brookes ST, Faulkner A et al. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1997, Issue 1. Art. No.: CD000142. DOI: 10.1002/14651858.CD000142.
• Weideman RA, Kelly KC, Kazi S et al. Risks of clinically significant upper gastrointestinal events with etodolac and naproxen: a historical cohort analysis. Gastroenterology 2004;127:1322-8.
• Wienecke T, Gøtzsche PC. Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD003789. DOI: 10.1002/14651858.CD003789.pub2.
• Wolfe F, Zhao S, Pettitt D. Blood pressure destabilization and edema among 8538 users of celecoxib, rofecoxib, and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) and nonusers of NSAID receiving ordinary clinical care. J Rheumatol 2004;31:1143-51.

Institut for Rationel Farmakoterapi 10. december 2009