Effekt af primær profylakse med acetylsalicylsyre

Kort om studiet

Meta-analyse af 9 randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af i alt mere end 100.000 deltagere uden tegn på kardiovaskulær sygdom (1), som blev behandlet med acetylsalicylsyre (ASA) de fleste i lavdosis eller placebo.
Efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 6 år reducerede ASA incidensen af kardiovaskulære tilfælde (CVD) relativt med ca. 10 %. Det svarer til number needed to treat (NNT) på 120/6 år.
Der fandtes ikke signifikant reduktion af samlet død eller CVD død.
Risikoen for betydelig blødning blev øget relativt med ca. 30 %. Number needed to harm (NNH) var 73/6 år.

Det mener IRF

• IRF anbefaler ikke ASA som primær profylakse, da risikoen for blødning er større end den forebyggende effekt på kardiovaskulære hændelser, men anbefaler ASA 75 mg dgl til forebyggelse af arterielle tromboser ved:
• Iskæmisk hjertesygdom (akut myokardieinfarkt, stabil og ustabil angina pectoris)
• Perifer tromboembolisk sygdom (claudicatio intermittens)
• Iskæmisk apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi.

             Denne meta-analyse ændrer ikke IRF’s anbefalinger.

• IRF mener, at læger bør fraråde deres patienter at købe/anvende lavdosis ASA i håndkøb i en misforstået forebyggelse.

Baggrund

Meta-analyser har fundet, at ASA hos personer med CVD forebygger nye tilfælde med CVD. Der er fundet omkring 10 % relativ risikoreduktion for CVD død og total mortalitet og 20 % reduktion af CVD, når ASA anvendes ved erkendt CVD. Det er også påvist, at ASA i nogen grad forebygger død af cancer (2). Det er et problem, at ASA også øger risikoen for gastrointestinal blødning og hæmoragisk apopleksi.
Det var målet med denne meta-analyse at belyse effekten af ASA ved primær profylakse.

Metode

Der blev søgt på PubMed og CochraneLibrary for placebokontrollerede studier vedrørende primær profylakse  ASA med mindst 1.000 deltagere uden tidligere koronar hjertesygdom (CHD) eller apopleksi og med mindst 1 års opfølgning.

1 undersøgelse af 5.139 deltagere blev behandlet med ASA 500 mg dgl eller placebo. 1 undersøgelse af 22.071 deltagere anvendte ASA 325 mg hver 2. dag eller placebo. De øvrige fik lavdosis ASA hyppigst 100 mg dgl eller placebo. Kvaliteten af fundne studier blev vurderet via Delphi scoring.
Det primære effektmål var koronar hjertesygdom (CHD) og/eller CVD (CHD, apopleksi, cerebrovaskulær sygdom, hjerteinsufficiens og perifer arteriesygdom (PAD)), og der skulle være oplysninger om blødninger.
Data om cancer og andre nonvaskulære tilfælde var almindeligvis ikke tilgængelige.
Til beregning af effekt af ASA blev ikke-justeret odds ratio (OR) beregnet og kombineret med random-effects meta-analyser. OR blev anvendt i stedet for hazard ratio (HR) for at maksimere data om individuelle end points. Heterogenicitet blev vurderet med I2 statistik.  

Resultater

Ni randomiserede undersøgelser af i alt 102.621 personer indgik i analyserne. Gennemsnitlig alder ved starten var 57 år. 46 % var mænd.
Den gennemsnitlige observationstid var 6,0 (SD 2,1) år.

Tabel 1. Samlet udfald (antal) i meta-analysen.

Tabel 2. Event rates per 1.000 patientår i opfølgningsperioden med odds ratio (OR) og 95 % sikkerhedsgrænser (CI).

Behandling med ASA var associeret med i gennemsnit 10 % reduktion af samlet antal CVD hovedsagelig pga. en gennemsnitlig 20 % reduktion af risiko for non-letal MI.
Der var ikke effekt af ASA på letal MI, apopleksi, CVD død, samlet incidens af CHD og samlet død.
Cancer død blev ikke reduceret med ASA.
Blødninger forekom signifikant hyppigst ved behandling med ASA.
Der var betydelig heterogenicitet for OR for effekt og sikkerhed.
Risikoen for CVD tilfælde var mindre hos ældre deltagere, og risikoen for ikke-betydelig blødning var højest hos yngre og ved højt systolisk BT. Der fandtes ingen kønsforskel i behandlingseffekt for samlede incidens af CVD tilfælde.
Der blev ikke fundet signifikant heterogenicitet mellem studier ved non-vaskulær, cancer og samlet mortalitet.
Effekten af ASA på non-letal MI og total incidens af CVD var ikke relateret til gennemsnitlig dosis.
Der var ikke evidens for publikationsbias.
Nytten af behandling med ASA udtrykt som forskellen mellem absolut event rates i placebo- og ASAgrupperne for både ikke-letal MI og totale antal CVD tilfælde blev øget proportionalt med baggrunds event rates for disse udfald.
Fordelene blev vejet op af den øgede forekomst af blødning, om end der for ikke-letal MI så ud til at være en nettogevinst ved behandling med ASA.

NNT for i løbet af 6 år at undgå ét tilfælde af ikke-letal MI var 162 og NNT for at undgå ét tilfælde af CVD i samme periode var 120.
Ét tilfælde af betydelig blødning forekom for hver 73 personer behandlet med ASA i 6 år.

Diskussion

Tidligere undersøgelser af primær og sekundær profylakse med ASA har vist reduceret cancermortalitet. Det genfindes ikke i denne meta-analyse, som vurderede cancermortalitet i 8 af 9 undersøgelser. Det kan skyldes, at observationstiden har været for kort.
Analyserne viste, at ASA ikke var bedre end placebo til at reducere non-letal MI, i undersøgelser publiceret efter år 2000. Det kan skyldes bedre behandling af CVD og risikofaktorer for CVD.

Institut for Rationel Farmakoterapi, februar 2012..

Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk

Referencer

1. Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R et al. Effect of Aspirin on Vascular and Nonvascular Outcomes: Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012;172:209-16.
2. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2011;377:31-41.

 Anmeldelsen har været forelagt Dansk Cardiologisk Selskab, som ikke har responderet.