Digoxin og risiko for brystkræft

Kort om studiet

Kvinders brug af digoxin blev kortlagt gennem det danske lægemiddelstatistik register mellem 1995 og 2008. Incidensen af brystkræft fandtes i Cancerregisteret.
Den relative risiko (RR) for brystkræft blev sammenlignet med ikke-brugere.
2.144 af 104.648 kvinder, som tog digoxin udviklede brystkræft. RR 1,39, 95 % sikkerhedsgrænser (CI) 1,32 til 1,46. Den øgede risiko for digoxin brugere var marginalt højere for østrogen receptor (ER) positive, (1,35, CI 1,26 til 1,45) end for ER negative, (RR 1,20, CI 1,03 til 1,40).

Det mener IRF

Denne epidemiologiske undersøgelse konkluderer, at brug af digoxin i let grad øger risikoen for udvikling af brystkræft. Risikoøgningen kan være påvirket af confoundere.
Det svækker sammenhængen, at risikoen for udvikling af brystkræft ikke øges jævnt med digoxinbehandlingens længde.
Undersøgelsens resultat bør ikke give anledning til ændret brug af i øvrigt velindiceret behandling med digoxin.

Baggrund

Digitalisforbindelser er phytoøstrogener, som bindes til østrogen receptorer, om end med mindre affinitet end østrogen. Gynækomasti er en bivirkning ved kronisk behandling med digoxin.
En case-control undersøgelse har fundet signifikant øget risiko for udvikling af brystkræft hos kvinder, som tog digoxin (1).
I denne undersøgelse var hypotesen, at østrogeneffekten af digoxin øger risikoen af brystkræft specielt  for de ER positive tilfælde (2).

Metode
National undersøgelse af danske kvinder ≥20 år fra 1995 til 2008. Bryst cancer blev kodet efter anatomisk lokalisation (C50 i International Classification of Disease). ER status blev oplyst af Danish Breast Cancer Cooperative Group og klassificeret som ER positiv, ER negativ eller ER ukendt.
Assocoation mellem brug af digoxin og brystkræft blev evalueret med log-linear Poisson regressions analyse.
Patienter i anti-anginabehandling med vasodilatorer blev undersøgt for cancer risiko.

Resultater

2.116.029 kvinder blev observeret i 25,5 milioner personår. 104.648 anvendte digoxin og 137.493 fik medicin mod angina uden digoxin.
Prævalente brugere var kvinder i behandling ved undersøgelsens start. Incidente brugere var kvinder, det startede behandlingen i undersøgelsesperioden.
Den gennemsnitlige alder var 78 år ved første ordination af digoxin hos 71.378 kvinder, og 79 år for 33.270 kvinder i vedvarende behandling.
Den mediane varighed af brug af digoxin var 3,9 år for prævalente brugere og 1,8 år for incidente brugere. For brugere af anginamedicin var det 3,0 og 2,4 år.
I undersøgelsesperioden fik 49.016 kvinder diagnosticeret brystkræft.
Blandt 2.144 kvinder, som var aktuelle eller tidligere brugere af digoxin var den gennemsnitlige alder 79 år, og blandt aktuelle eller tidligere brugere af anginamedicin var den gennemsnitlige alder 74 år.
Hos aktuelle brugere af digoxin var incidensen af brystkræft øget sammenlignet med ikke-brugere, (RR 1,39, CI 1,32 til 1,46).
Hos tidligere brugere af digoxin var incidensen af brystkræft nedsat (RR 0,91, CI 0,83 til 1,00).

Tabel 1. Risiko for brystkræft ved ER status og udsættelse for digoxin

*Aktuelle brugere omfatter prævalente og incidente brugere og re-starters.

Tabel 2. Risiko for brystkræft ved ER status og udsættelse for anginamedicin.

Sammenlignet med kvinder, som anvendte anginamedicin var den aldersjusterede RR for brystkræft for brugere af digoxin 1,34 (CI 1,17 til 1,54).
Hos kvinder, der havde brugt digoxin i mindst 10 år var RR 1,55 (CI 1,16 til 1,98).
For ER positive digoxinbrugere var RR for udvikling af brystkræft sammenlignet med ikke-brugere 1,35 (CI 1,26 til 1,45).
For digoxinbrugere med ukendt ER status var RR 1,51 (CI 1,38 til 1,64) og ved negativ ER status var RR 1,20 (CI 1,03 til 1,40).
Tidligere brugere af digoxin havde ikke øget risiko for udvikling af brystkræft ligesom brugere af anginamedicin ikke havde øget risiko.

Diskussion

Det er påfaldende, at RR for udvikling af brystkræft ved af brug af digoxin er størst fra 0-12 mdr. og herefter faldende til minimum for 25-36 mdr. for igen at stige ved 37 + mdr. Ser man alene på de ER positive brystkræfttilfælde er det et lignende mønster med RR faldende fra 1,65 (CI 1,42 til 1,91) til 1,11 (CI 0,84 til 1,45) fulgt af stigning til 1,26 (CI 1,07 til 1,49).
Det er i modsætning til postmenopausal østrogenbehandling, hvor risikoen for brystkræft øges tydeligt og jævnt med behandlingens varighed (3).

Institut for Rationel Farmakoterapi, 12. april 2011.
 
Kontaktperson på IRF: Niels C. Heebøll-Nielsen, tlf. 4488 9655, nchn@dkma.dk

Referencer

1. Ahern TP, Lash TL, Sørensen HT et al. Digoxin treatment is associated with an increased incidence of breast cancer: a population-based case-control study. Breast Cancer Res. 2008;10:R102.
2. Biggar RJ, Wohlfahrt J, Oudin A et al. Digoxin Use and the Risk of Breast Cancer in Women.
3. J Clin Oncol. 2011 Mar 21. [Epub ahead of print]
4. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362:419-27.

Anmeldelsen har været forelagt Dansk Selskab for FarmakoEpidemiologi, som er enig i anmeldelsens konklusion og tilføjer:
Studiet bygger på en meget interessant hypothese, at digoxin, som ligner østrogen i kemisk opbygning, kan have i østrogenlignende effekt og dermed inducere øget risiko for udvikling af mamma cancer.
 
Der er nogle metodemæssige svagheder ved studiet:
Den største svaghed ligger i risikoen for effekten af confounding: Sammenligningen med patienter i antianginøs behandling er problematisk, da der er tale om yngre patienter, som formentlig har mindre komorbiditet ift. patienter i digoxin behandling – som i stor udstrækning udgør patienter med atrieflimren og i nogen grad patienter med hjerteinsufficiens. Den gruppe kan muligvis per se have større risiko for udvikling af cancer ift. patienter med iskæmisk hjertesygdom. Man kunne have kommet problemet nærmere ved at undersøge risikoen for udviklingen af andre cancertyper ift. digoxinbehandling.
Vi er også enige i, at det er problematisk, at man ikke kan vise dosis respons i udvikling af brystkræft – ift. varighed af behandlingen. Varighed af behandling er bestemt på en grov måde, som muligvis kan give anledning til bias – og måske forklare den manglende dosis respons effekt.
Såfremt den påviste overrisiko for mamma cancer ved digoxinbehandling er reel, er vi enige med forfatterne i,  at den let forøgede risiko for mamma cancer skal ses i forhold til den gavnlige effekt af digoxinbehandling.

Institut for Rationel Farmakoterapi 13-05-2011