 | Til toppen |
Antidepressiva: Negative resultater bliver ikke publiceret
Nyt amerikansk studie viser, at den videnskabelige litteratur om moderne antidepressiva er misvisende pga. selektiv publicering af positive fund, så lægemidlernes effekt overvurderes.
Udgangspunktet for evidensbaseret medicin skal være et klinisk relevant spørgsmål, som søges besvaret med en systematisk litteratursøgning. Men hvis det fortrinsvis er de positive resultater fra kliniske forsøg, der er publiceret, mens de negative resultater ikke går at finde i den videnskabelige litteratur, er der risiko for at resultatet af litteratursøgningen bliver misvisende.
Når et lægemiddelfirma ansøger om markedsføringstilladelse for et præparat hos den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA, skal protokollerne til alle de kliniske forsøg, som firmaet vil henvise til, registreres i en database. Studieprotokollen skal beskrive præcis hvilke metoder, der vil blive brugt til at indsamle og analysere data, og det er disse præspecificerede metoder, som FDA bagefter bruger ved analyse af data. FDA fortolker resultaterne strikt efter studiets primære effektmål.
Forfatterne til det her anmeldte studie ville undersøge i hvilken grad den information om et lægemiddel, som man få ved en systematisk litteratursøgning, er i overensstemmelse med den information om lægemidlet, som findes i FDA’s database.
Forfatterne udgik fra kliniske forsøg i fase 2 og 3 for 12 antidepressiva, som FDA havde godkendt til markedsføring i perioden 1987-2004, fx citalopram, escitalopram, sertralin, mirtazapin, venlafaxin og duloxetin.
Fra FDA’s database trak man effekt-data ud af alle randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg, som gjaldt korttidsbehandling af depression. Udfaldet i de kliniske forsøg blev klassificeret som:
Herefter lavede forfatterne en litteratursøgning i PubMed og Cochrane-databasen. De søgte også efter studier i oversigtsartiklers referencelister, og til sidst tog de kontakt til det lægemiddelselskab der havde gennemført eller sponsoreret et studie i FDA’s database og spurgte, om studiet var blevet publiceret.
Artikler, der hentede data fra flere studier (metaanalyser, poolede analyser m.m.) blev ekskluderet. Hvis resultaterne fra et studie var publiceret flere gange, brugte man den første publikation.
De fleste tidsskriftsartikler nævnte ikke begreb som ”primært effektmål” eller ”primært endepunkt”. Forfatterne identificerede i de tilfælde den effektparameter, som fremstod som primær i artiklen, eller som der blev fokuseret på i artiklen.
Analysen udgik fra institutionerne for psykiatri og farmakologi på et universitet i Oregon. Der var ingen ekstern finansiering. Af de 5 forfattere var der kun 1, der angav en potentiel interessekonflikt. Han havde fungeret som reviewer for FDA.
Stort set alle publicerede videnskabelige artikler fremhævede positive resultater, mens FDA kun fandt positiv effekt på den primære effektmarkør i halvdelen af studierne. Den selektive publicering og rapportering medførte, at størrelsen af de lægemidlernes effekt blev overvurderet med mere end 30 %.
Disse fund yderst kritisable, men egentlig ikke overraskende. I 2002 blev der i en analyse af FDA’s effekt-data om 6 meget brugte antidepressiva, bl.a. citalopram, sertralin og venlafaxin, konkluderet, at 80 % af effekten også sås i placebogruppen, og at forskellen mellem disse antidepressiva og placebo er klinisk negligeabel (2).
Selektiv publicering og rapportering af kliniske forsøg forekommer ikke kun i USA. Den svenske lægemiddelmyndighed fandt i et lignende studie, som også gjaldt antidepressiva, stort set de samme resultater; positive studier publiceres, måske endog flere gange, mens negative studier ikke publiceres, eller publiceres på en måde, så resultatet fremstår mere positivt. Forfatterne konkluderede: “Thus, any attempt to recommend a specific selective serotonin reuptake inhibitor from the publicly available data only is likely to be based on biased evidence” (3).
Der findes også danske data. I et kohortestudie af 102 protokoller til randomiserede forsøg godkendt af de Videnskabsetiske Komitéer for København og Frederiksberg Kommuner fandt man, at halvdelen af effektmålene var ufuldstændigt rapporteret, og det primære effektmål var blevet ændret i 62 % af publikationerne (4).
Det må nu anses for veldokumenteret, at den videnskabelige litteratur om moderne antidepressiva er misvisende pga. selektiv publicering og rapportering af positive fund. Lægemidlernes effekt overvurderes tilsyneladende med over 30 %, hvis man baserer sig på publicerede data. Det vides ikke, hvorvidt noget tilsvarende gælder også for studier, der sammenligner to forskellige antidepressiva, fx citalopram og escitalopram, men det virker ikke usandsynligt.
Det hviler nu et tungt ansvar på det psykiatriske videnskabelige samfund, på de videnskabelige tidsskrifter og på alle de læger, der ordinerer antidepressiva, at arbejde for:
Forbruget af antidepressiva er steget med ca. 20 % det seneste år og svarer nu til, at hver 15. dansker tager en defineret døgndosis pr. dag hele året (6). Med tanke på, at de videnskabelige publikationer tilsyneladende giver et for optimistisk billede af antidepressivas effektivitet (1), og at effekten på depression, udover placeboeffekten, tilsyneladende er ret lille (2) og muligvis delvist kan forklares af ineffektiv blindning i studierne (5), må man spørge, om denne fortsatte stigning er rationel for patienter, samfund og den fortsatte udvikling af vigtig viden på området.
Gælder problemet kun antidepressiva? Det kan vi ikke sikkert svare på, idet der ikke findes tilsvarende studier for andre lægemidler. I forbindelse med studieanmeldelser har IRF dog flere gange erfaret, at der bliver fokuseret på et andet resultat end det primære effektmål (se fx studieanmeldelserne om ASCOT-BPLA (7), PROactive (8), og IDEAL (9).
Publikationsbias og rapporteringsbias er væsentlige problemer, som kun kan løses ved en fælles indsats.
|